Novel Bruton's Tyrosine Kinase inhibitor remibrutinib: Drug-drug interaction potential as a victim of CYP3A4 inhibitors based on clinical data and PBPK modeling.

Remibrutinib, a novel oral Bruton's Tyrosine Kinase inhibitor (BTKi) is highly selective for BTK, potentially mitigating the side effects of other BTKis. Enzyme phenotyping identified CYP3A4 to be the predominant elimination pathway of remibrutinib. The impact of concomitant treatment with CYP3A4 inhibitors, grapefruit juice and ritonavir (RTV), was investigated in this study in combination with an intravenous microtracer approach. Pharmacokinetic (PK) parameters, including the fraction absorbed, the fractions escaping intestinal and hepatic first-pass metabolism, the absolute bioavailability, systemic clearance, volume of distribution at steady-state, and the fraction metabolized via CYP3A4 were evaluated. Oral remibrutinib exposure increased in the presence of RTV 4.27-fold, suggesting that remibrutinib is not a sensitive CYP3A4 substrate. The rich PK dataset supported the building of a robust physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model, which well-described the therapeutic dose range of 25-100 mg. Simulations of untested scenarios revealed an absence of drug-drug interaction (DDI) risk between remibrutinib and the weak CYP3A4 inhibitor fluvoxamine (area under the concentration-time curve ratio [AUCR] <1.25), and a moderate effect with the CYP3A4 inhibitor erythromycin (AUCR: 2.71). Predictions with the moderate and strong CYP3A4 inducers efavirenz and rifampicin, suggested a distinct remibrutinib exposure decrease of 64% and 89%. Oral bioavailability of remibrutinib was 34%. The inclusion of an intravenous microtracer allowed the determination of all relevant remibrutinib PK parameters, which facilitated construction of the PBPK model. This will provide guidance on the selection or restriction of comedications and prediction of DDI risks.

Drug Development in Pemphigoid Diseases.

Pemphigoid diseases are organ-specific autoimmune diseases of the skin and/or mucous membranes. They are caused by autoantibodies targeting adhesion molecules located at the dermal-epidermal junction. While the diagnostics of pemphigoid diseases and insights into their pathogenesis have improved significantly, the development of novel treatments that are effective and safe remains an unmet medical need. However, numerous pre-clinical studies and early clinical trials have recently been launched. This review summarizes some pathways leading to drug development in pemphigoid diseases, namely: (i) hypothesis-driven drug development; (ii) omics-based drug development; (iii) drug repurposing; (iv) screening-based drug development; and (v) drug development based on careful clinical observations. Ultimately, it is hoped that this will lead to personalized and curative treatments.

Protective effects of combined Losartan and Nilotinib on carbon tetrachloride (CCl4)-induced liver fibrosis in rats.

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been developed as therapeutic compounds for inhibiting the progression of liver fibrosis. In the present study, the simultaneous treatment of Nilotinib (TKIs) and Losartan was studied. Forty rats were divided into eight groups of fibrosis induced by carbon tetrachloride (CCl4) and therapeutics (Nilotinib, Losartan, and combination therapy). In the end, serum parameters of the liver and gene expression analysis of transforming growth factor-ß1, its receptors (TßRII), platelet-derived growth factor, its receptors (PDGFRß), matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9), tumor necrosis factor-α, cytochrome P450 2E1, and collagen1 type 1 were performed. The oxidant/antioxidant factors were also analyzed. Histopathology analysis along with α-SMA immunohistochemistry and hydroxyproline evaluation was also conducted for a more in-depth study. The overall results indicated a better therapeutic effect of co-treatment of Nilotinib-Losartan in comparison with the treatment of each of them alone. Interestingly, some gene and protein factors and fibrotic indices were reduced even to the normal levels of the control group. The results of this study suggest that co-administration of these two combinations, strengthens their anti-fibrotic properties and, due to the routine use of these compounds against AML and blood pressure, these compounds can be used with caution against human liver fibrosis.

Interacciones entre antineoplásicos orales y alimentos / Interactions between oral antineoplastic drugs and foods

Actualmente, la administración de antineoplásicos se realiza mayoritariamente por vía parenteral, sin embargo, la vía oral está cada vez más extendida en oncología por presentar beneficios importantes, como mayor comodidad o seguridad para el paciente. Sin embargo, la vía oral supone nuevos retos son las interacciones fármaco-alimentos (iAM), que puede dar lugar a importantes variaciones en la biodisponibilidad del fármaco. Esta mini-revisión se inicia comentando en una breve introducción algunos aspectos centrales sobre los inhibidores de tyrosin-kinase (TKI) y su mecanismo de acción y los planteamientos que han ido llevando a la aparición de TKI de segunda y tercera generación. Posteriormente y centrado en el tema interacción fármaco-alimentos comenta algunos resultados y conclusiones de 34 artículos seleccionados de un total de 39 donde se describen distintos tipos de iAM que atañen a los TKI y otros antineoplásicos orales y que afectan a la biodisponibilidad de los mismos y los factores determinantes de dichas interacciones (p. ej. tipo de alimento, las reacciones físico-químicas entre fármaco y alimento, la fisiología postprandial). También resume algunos ejemplos bien definidos de dichas iAM, así como de las posibles consecuencias positivas de la coadministración de medicamentos y alimentos. La revisión termina con pautas futuras a considerar en este tipo de interacciones (estatus nutricional del paciente, farmacogenética relacionada con las isoformas del citocromo P450, cronoterapia y cronofarmacia relacionada con los genes CLOCK, efectos del consumo de compuestos bioactivos y perfiles dietéticos) y con unas conclusiones. Por todo ello, el conocimiento profesional de estos aspectos juega un papel fundamental a la hora de garantizar el éxito terapéutico

Nowadays, the intravenous administration of antineoplastic drugs is more common than oral administration. However, oral chemotherapy on oncology is increasing due to some advantages, such as the comfort and safety of the patient. Nevertheless, oral administration implies new challenges as the food and drugs interactions that can change the drug's bioavalability. Present mini-review stars with a short introduction in main aspects of the tyrosine kinase inhibitors (TKI), their action mechanism as well as the stages that have giving rise to the second and third generations of TKI are reviewed. Dealing with drugfood interaction the review discusses some results and conclusions derived from 47 articles selected from a total of 55 ones in which some food-drug interaction affecting bioavailability of TKI and other oral antineoplastics are described, as well as some determinant factors of such interactions (e.g. type of food, food and drug physicochemical reactions, postprandial physiology). Some well-defined and known examples of those interactions are commented as well the possible positive consequences of food and drug coadministration. The review ends with future remarks (e.g nutritional status, farmacogenetics related to the Cytochrome P450, chronotherapy and chronopharmacy related to CLOCK genes, the effects of bioactive compounds and dietary profiles) and with some conclusions. For all this, the professional knowledge and background seem fundamental in order to warrantee therapeutic success

New Insights into Using Lipid Based Suspensions for 'Brick Dust' Molecules: Case Study of Nilotinib.

PURPOSE: Lipid suspensions have been shown to be a suitable bio-enabling formulation approach for highly lipophilic or 'grease ball' drug molecules, but studies on 'brick dust' drugs are lacking. This study explored the utility of lipid suspensions for enhancing oral bioavailability of the rather hydrophobic drug nilotinib in vivo in rats. METHODS: Four lipid suspensions were developed containing long chain triglycerides, medium chain triglyceride, long chain monoglycerides and medium chain monoglycerides and in vivo bioavailability was compared to an aqueous suspension. Additionally, in vitro lipolysis and wettability tests were conducted. RESULTS: Nilotinib lipid suspensions did not show a bioavailability increase compared to an aqueous suspension. The bioavailability was lower for triglyceride suspensions, relative to both monoglyceride and an aqueous suspension. The long chain monoglyceride displayed a significantly higher bioavailability relative to triglycerides. In vitro lipolysis results suggested entrapment of nilotinib crystals within poorly dispersible triglycerides, leading to slower nilotinib release and absorption. This was further supported by higher wettability of nilotinib by lipids. CONCLUSION: Monoglycerides improved oral bioavailability of nilotinib in rats, relative to triglycerides. For 'brick dust' drugs formulated as lipid suspensions, poorly dispersible formulations may delay the release of drug crystals from the formulation leading to reduced absorption. Graphical Abstract An aqueous and four lipid suspensions have been evaluated in in vitro and in vivo to gain insights into the potential benefits and limitations of lipid suspensions.

Electroporation-mediated delivery of FER gene enhances innate immune response and improves survival in a murine model of pneumonia.

Previously, we reported that electroporation-mediated (EP) delivery of the FER gene improved survival in a combined trauma-pneumonia model. The mechanism of this protective effect is unknown. In this paper, we performed a pneumonia model in C57/BL6 mice with 500 CFU of Klebsiella pneumoniae. After inoculation, a plasmid encoding human FER was delivered by EP into the lung (PNA/pFER-EP). Survival of FER-treated vs. controls (PNA; PNA/EP-pcDNA) was recorded. In parallel cohorts, bronchial alveolar lavage (BAL) and lung were harvested at 24 and 72 h with markers of infection measured. FER-EP-treated animals reduced bacterial counts and had better 5-day survival compared to controls (80 vs. 20 vs. 25%; p < 0.05). Pre-treatment resulted in 100% survival. With FER, inflammatory monocytes were quickly recruited into BAL. These cells had increased surface expression for Toll-receptor 2 and 4, and increased phagocytic and myeloperoxidase activity at 24 h. Samples from FER electroporated animals had increased phosphorylation of STAT transcription factors, varied gene expression of IL1ß, TNFα, Nrf2, Nlrp3, Cxcl2, HSP90 and increased cytokine production of TNF-α, CCL-2, KC, IFN-γ, and IL-1RA. In a follow-up experiment, using Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) similar bacterial reduction effects were obtained with FER gene delivery. We conclude that FER overexpression improves survival through STAT activation enhancing innate immunity and accelerating bacterial clearance in the lung. This constitutes a novel mechanism of inflammatory regulation with therapeutic potential in the setting of hospital-acquired pneumonia.

Eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto, con al menos dos líenas de tratamiento previo / Efficacy and safety of ibrutinib in the treatment of patients diagnosed with mantle cell lymphoma, with at least two previous treatment regimens

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto. Aspectos Generales: El linfoma de células del manto (LCM) es un tipo muy agresivo de linforma no-Hodgkin que se origina por la malignización de los linfocitos B en el margen externo del folículo de un ganglio linfático o zona del manto y se caracteriza por la translocación cromosomal t)11,14) y la sobre-expresión de la ciclina D1(1). Su incidencia se estima en0.51 casos por cada 100,000 habitantes, representando el 2-10% de todos los linforma no-Hodgkin. Epidemiológicamente se caracteriza por ser más frecuente en varones entre los 60-68 años de edad. Tecnología Sanitaria de Interés: Ibrutinib, un inhibidor covalente de primera generación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés(, es una molécula pequeña que se une de manera irreversible al residuo 481 de cisteína en el dominio de la quinasa de la tirosina de Bruton de las células B. Adicionalmente, ibrutinib también se puede unir a otros dominios de quinasa que contienen un residuo de cisteína homólogo, tales como HER2, BLK y JAK3 entre otros. El linforma no-Hodgkin de células del manto es un tipo de neoplasia de células B. La quinasa de Bruton se encuentra por debajo de la cascada de señalización del receptor de las células B. La señal enviada por el receptor de dichas células, ya sea dependiente o independiente de antígenos, es considerada una de los principales mecanismos detrás de la progresión de este tipo de neoplasias, ya que juega un rol critico en la supervivencia y proliferación de las células B. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes que han progresado a más de dos lineas de tratamiento previo. Esta búsqueda se realizó utilizando las bases de datos MEDLINES, EMBASE, SCOPUS, WEB OF SCIENCE, CINAHL, COCHRANE y TRIP DATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta noviembre 2016 que sustente el uso de ibrutinib en el tratamiento de LCM para pacientes que han recibido dos o más líneas de tratamiento previo. CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta noviembre 2016 en relación al uso de ibrutinib en pacientes con LCM que han recibido más de dos líenas de tratamiento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes con al menos dos líneas de tratamiento.

Nanotechnology combined therapy: tyrosine kinase-bound gold nanorod and laser thermal ablation produce a synergistic higher treatment response of renal cell carcinoma in a murine model.

OBJECTIVE: To investigate tyrosine kinase inhibitors (TKI) and gold nanorods (AuNRs) paired with photothermal ablation in a human metastatic clear cell renal cell carcinoma (RCC) mouse model. Nanoparticles have been successful as a platform for targeted drug delivery in the treatment of urological cancers. Likewise, the use of nanoparticles in photothermal tumour ablation, although early in its development, has provided promising results. Our previous in vitro studies of nanoparticles loaded with both TKI and AuNRs and activated with photothermal ablation have shown significant synergistic cell kill greater than each individual arm alone. This study is a translation of our initial findings to an in vivo model. MATERIALS AND METHODS: Immunologically naïve nude mice (athymic nude-Foxn1nu ) were injected subcutaneously bilaterally in both flanks (n = 36) with 2.5 × 106 cells of a human metastatic renal cell carcinoma cell line (RCC 786-O). Subcutaneous xenograft tumours developed into 1-cm palpable nodules. AuNRs encapsulated in human serum albumin protein (HSA) nanoparticles were synthesised with or without a TKI and injected directly into the tumour nodule. Irradiation was administered with an 808-nm light-emitting diode laser for 6 min. Mice were humanely killed 14 days after irradiation; tumours were excised, formalin fixed, paraffin embedded, and evaluated for size and the percentage of necrosis by a genitourinary pathologist. The untreated contralateral flank tumours were used as controls. RESULTS: In mice that did not receive irradiation, TKI alone yielded 4.2% tumour necrosis on the injected side and administration of HSA-AuNR-TKI alone yielded 11.1% necrosis. In the laser-ablation models, laser ablation alone yielded 62% necrosis and when paired with HSA-AuNR there was 63.4% necrosis. The combination of laser irradiation and HSA-AuNR-TKI had cell kill rate of 100%. CONCLUSIONS: In the absence of laser irradiation, TKI treatment alone or when delivered via nanoparticles produced moderate necrosis. Irradiation with and without gold particles alone also improves tumour necrosis. However, when irradiation is paired with gold particles and drug-loaded nanoparticles, the combined therapy showed the most significant and synergistic complete tumour necrosis of 100% (P < 0.05). This study illustrates the potential of combination nanotechnology as a new approach in the treatment of urological cancers.

Estimation of the prevalence and direct medical costs of chronic myeloid leukemia in the I.R. of Iran in the era of tyrosine kinase inhibitors.

BACKGROUND: After the introduction of tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia (CML), the survival of these patients has increased significantly. However, these new drugs are expensive and impose considerable expense to patients and governments. Epidemiologic and economic evaluation studies provide good information for resource allocation and decision making. We estimated the incidence, prevalence and direct medical cost of CML in Iran. METHODS: We used the National Cancer Registry (NCR) data from 2006 to 2009 to estimate the incidence rate of CML (ICD-10 code C92.1). After adjustment for the underestimation of incidence rates, we used survival rates of CML and estimated the 5-year prevalence for these patients. In addition, we used clinical practice guideline, expert opinions and medical tariffs to estimate the direct medical costs through the prevalence approach. RESULTS: After an adjustment for the underestimation, the incidence rate of CML was 0.5 per 100 000 in the I.R. of Iran. The 5-year prevalence was about 2263 cases (2.98 per 100 000). The total direct medical cost of CML was $23 089 323 and the majority of the cost (97%) was related to drug costs. The total cost will increase considerably to $40 728 869 if all patients use the new drug nilotinib (800 mg/day) as a second-line treatment. CONCLUSIONS: The increased survival of CML patients and a possible increase in incidence of CML in Iran will most likely lead to a considerable rise in its prevalence and economic burden.

Eficacia y seguridad de nilotinib para el tratamiento de v pe leucemia mieloide crónica con resistencia o intolerancia a Imatinib y a Dasatinib, sin mutación T315I y ECOG 0-2 / Efficacy and safety of nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia with resistance or intolerance to Imatinib and Dasatinib, without mutation T315I and ECOG 0-2

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nilotinib para el manejo de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica resistente o intolerante a imatinib y a dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. Aspectos Generales: La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa, que se caracteriza por la proliferación de granulocitos en sangre y medula ósea. Más del 90% de los casos se debe a la traslocación recíproca de los cromosomas 9 y 22 [t (9; 22)] debido a la mutación del cromosoma Filadelfia (Ph+). Esta traslocación genera la fusión de una región del gen BCR del cromosoma 22 en la banda q11 y del gen ABL1 localizado en el cromosoma 9 en la banda q34. El producto de la fusión BDR-ABL1 es una proteína activa llamada tirosina quinasa. Esta proteína lleva a una proliferación celular incontrolada. Las personas con leucemia mieloide crónica, sin la mutación Filadelfia, tienen otros mecanismos de traslocación, pero resultan en la misma fusión de genes y la codificación de la proteína tirosina quinasa. Tecnologia Sanitaria de Interés: El nilotinib (Tasigna®, Novartis; C28H22F3N70), es un inhibidor de tirosina quinasa, derivado del imatinib. El nilotinib se une y estabiliza la conformación inactiva del dominio quinasa de la proteína Abl. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes/intolerantes a imatinib y dasatinib. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes o intolerantes a imatinib/dasatinib. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo por objetivo la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de la LMC-FC, en pacientes resistentes y/o intolerantes a imatinib y dasatinib, sin mutación T315I y ECOG 0-2. Fueron incluidos un total de 6 publicaciones científicas (1 guía de práctica clínica, 1 revisión sistemática, 1 ensayo clínico y 3 ensayos observacionales). A pesar que la evidencia es de baja calidad dado que no existen estudios clínicos aleatorizados fase III del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de LCM, los ECAs fase II y estudios observacionales encontrados muestran que nilotinib podría ser una alternativa eficaz como tercera línea. Además, existe plausibilidad biológica, pues los patrones de resistencia y de efectos adversos son diferentes para nilotinib, dasatinib e imatinib, excepto por la mutación T315I. Nilotinib puede ser considerado como una adecuada alternativa para el a' tratamiento de tercera línea, luego de haber recibido tratamiento con dos inhibidores de tirosina quinasa y haber mostrado resistencia o intolerancia a estos, aunque la respuesta podría no ser duradera. Ello teniendo en cuenta, además, que actualmente no se cuenta con más alternativas de tratamiento, pues los inhibidores de tirosina quinasa indicados para tratamiento de tercera línea no se encuentran en el mercado, y el trasplante no está indicado para todos los casos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de nilotinib como alternativa de tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica con resistencia o intolerancia a imatinib y dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. El periodo de vigencia de este dictamen es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de axitinib en pacientes con cáncer renal metastásico con tratamiento previo con sunitinib / Efficacy and safety of axitinib in patients with metastatic renal cancer treated with sunitinib

INTRODUCCIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) recibió la\r\nsolicitud de evaluar la seguridad y eficacia del uso de axitinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer renal metastásico con tratamiento previo con sunitinib dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el petitorio farmacológico. Esta acción sigue lo estipulado en la Directiva 003-IETSI-ESSALUD-2016 (1) y el objetivo final es determinar el la seguridad y eficacia de axitinib. Tecnología Sanitaria de Interés: Axitinib (inlyta) es un compuesto químico (fórmula molecular: C22H18N40S), que inhibe la irosina quinasa actuando selectivamente sobre los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular 1, 2 y 3, del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y del receptor del c-kit, promoviendo la inhibición de la angiogénesis tumoral. Como tal fue aprobado por la FDA en enero del 2012 para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado con el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO (Población, Intervención, Desenlaces clínicos primarios), de esta evaluación. RESULTADOS: En resumen, luego de revisar un total de 343 referencias resultados de la búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 126 referencias relevantes para la pregunta PICO de interés (Tabla 1), de los cuales solo 15 referencias fueron finalmente seleccionadas para nuestro análisis toda vez que constituían referencias de estudios que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen, incluyendo cuatro guías de práctica clínica, tres meta-análisis, tres evaluaciones de tecnología y cinco referencias, todas de un único ensayo clínico de fase III. CONCLUSIONES: No se ha encontrado en la presente evaluación de tecnología sanitaria evidencia consistente que establezca cual es el beneficio neto atribuible al uso de axitinib por sobre la mejor terapia de soporte o placebo en pacientes con cáncer renal metastásico que progresaron al tratamiento con sunitinib. Considerando que a la fecha se disponen ya de una gran variedad de alternativas de tratamiento de segunda línea, futuros ensayos clínicos que comparen directamente axitinib versus la más costo efectiva de estas alternativas son altamente recomendables. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de axitinib como una alternativa de tratamiento para pacientes con diagnóstico de cáncer renal metastásico con tratamiento previo con sunitinib.

Seguridad y eficacia de crizotinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer pulmonar de células no pequeñas metastásico positivo al gen de fusión alk / Safety and efficacy of crizotinib in the treatment of patients diagnosed with metastatic non-small cell lung cancer positive to the alk-fusion gene

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer pulmonar de células no pequeñas metastásico positivo al gen de fusión ALK dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el petitorio de medicamentos. Generalidades: El cáncer ce pulmón es una de las principales causas de muerte por cáncer a nivel mundial. En los EE.UU. de los 214 200 casos nuevos de cáncer de pulmón diagnosticados el año 2015 un total de 158 040 (74%) fallecieron, por lo que más personas murieron por cáncer de pulmón que por cáncer de colon, mama y próstata juntos en ese mismo año. Del total de cánceres de pulmón el 85% es causado por el cáncer de pulmón de células no pequeñas, estimándose para estos casos una tasa de sobrevida a 5 años del 1-16%. Tecnología Sanitária de Interés: Crizotinib: Crizotinib químicamente es una (R)-341-(2,6-dicloro-3-fluorofenipetoxi]-5- [1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina. Farmacológicamente, actúa como un inhibidor del receptor de tirosina quinasa ALK que adicionalmente tiene un efecto inhibidor sobre el receptor de factor de crecimiento de hepatocitos/c-Met (HGFR), el oncogén c-ros 1 (ROS1), y el Recepteur d'Origine Nantais (RON). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado con el equipo \r\ntécnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible: Medline/Pubmed, Embase, Scopus, Web of Science, The Cochrane Librar, Health System Evidence, Translating Research into Practice (TRIP Database), The Institute for Health Technology Assessment Ludwig Boltzmann Gelsellschaft (LBI-HTA) de Austria, The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The National Cancer Institute (NCI) de los Estados Unidos, The National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, Nationa: Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido, Nationa: Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido, The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC), National Comprehensive Canse Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO). RESULTADOS: Luego de revisar un total de 434 referencias resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 67 estudios relevantes, de los cuales sólo 5 fueron finalmente seleccionados para nuestro análisis toda vez que constituían referencias que resumían la mejor evidencia \r\ndisponible (1 ensayo clínico, 2 guías clínicas y 2 evaluaciones de tecnología). CONCLUSIONES: A la fecha no se dispone de evidencia suficiente para recomendar crizotinib como un tratamiento de primera línea en el manejo de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzados positivos al gen de fusión ALK. La evidencia disponible que sugiere que, comparado con la quimioterapia combinada a base de platino, el uso de crizotinib puede tener una eficacia superior en términos de sobrevida libre de enfermedad y tasa de respuesta objetiva es preliminar y no es concluyente. A la fecha no se dispone de evidencia que sugiera que crizotinib representa un tratamiento más eficaz la quimioterapia combinada a base de platino en términos de sobrevida global. Con respecto a la seguridad de crizotinib la evidencia sugiere que se asocia con un mayor número de eventos adversos que los reportados con la quimioterapia combinada a base de platino, siendo la mayoría de estos leves o moderados estos, aunque sí se han reportados eventos adversos ser severos que en algunos casos han llegado incluso a causar la muerte del paciente. Por lo expuesto el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el crizotinib como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzados positivos al gen de fusión ALK.

Seguridad y eficacia de lapatinib en combinación con capecitabina en el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, refractario a tratamiento de primera línea con esquemas de quimioterapia asociados a trastuzumab, en pacientes con metástasis cerebral controlada / Safety and efficacy of lapatinib in combination with capecitabine in the treatment of metastatic HER2-positive breast cancer refractory to first-line treatment with chemotherapy regimens associated with trastuzumab in patients with controlled brain m

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del medicamento lapatinib en combinación con capecitabina, para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor HER2 positivo, refractarios a tratamiento de primera línea con esquemas de quimioterapia asociados a trastuzumab, con metástasis a sistema nervioso central controlada y con ECOG 0-1. Aspectos Generales: El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado y es la causa principal de muerte relacionada a cáncer en mujeres a nivel mundial. En nuestro país, el cáncer de mama es el tercer cáncer más frecuente en nuestra población (10,3%) y el segundo más frecuente en mujeres (16,6%). Tecnología Sanitaria de Interés: Lapatinib: Lapatinib es un fármaco antineoplásico desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK) como un tratamiento para cáncer de mama y pulmón. Fue aprobado por la FDA en el 2007 para su uso en pacientes con cáncer de mama metastásico en combinación a capecitabina. Lapatinib es una molécula que inhibe la proliferación celular bloqueando el dominio intracelular de dos miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, siglas en inglés) (i.e., HER1 y HER2). Este se une al receptor de adenosina trifosfato (ATP) de la tirosina quinasa intracelular afectando la vía de señalización de la tirosina quinasa en el HER2. Por lo tanto, inhibe la proliferación celular mediaba por el receptor HER2(12). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de estudios en humanos que mostraron evidencia científica en relación a los puntos desarrollados en la pregunta PICO. Se dio preferencia a estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema evaluado. Asimismo, se revisó información de otros estudios y publicaciones pertinentes, así como la bibliografía usada en los artículos seleccionados. Se consideraron estudios que evaluaron el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para tratar cáncer de mama metastásico refractario a tratamiento de primera línea comparado con capecitabina sola u otros tratamientos de quimioterapia en monodroga. Específicamente, se consideró información en relación al uso de lapatinib combinado con capecitabina para pacientes con progresión al sistema nervioso central que haya sido controlada. Se consideraron estudios recientes para la búsqueda original (últimos 5 años -2011 a\r\n2016-) en inglés o español de las siguientes bases de datos o fuentes de información: MEDLINE, Web of Science (ISI Web Of Knowledge), ScienceDirect, biblioteca Cochrane, la plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la OMS (http.dapps.who.int/trialsearch/) y el Registro de ensayos clínicos del NIH\r\n(https://clinicaltrials.gov/ct2/home). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual para la evaluación del uso de lapatinib combinado con capecitabina en comparación a capecitabina sola en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor HER2 positivo, refractarios a tratamiento de primera línea con esquemas de quimioterapia asociados a trastuzumab, con metástasis a sistema nervioso central controlada y con ECOG 0-1. CONCLUSIONES: Actualmente, el fármaco capecitabina se encuentra incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, lo que incluye su uso como tratamiento de segunda línea en pacientes refractarios a quimioterapia con trastuzumab. Así, en EsSalud ya se cuenta con un tratamiento al que los pacientes con cáncer de mama que han progresado a regímenes con trastuzumab pueden acceder. Es ante esta tecnología ya disponible que se requiere que la adición de lapatinib suponga un beneficio adicional para dichos pacientes que además presentan metástasis en sistema nervioso central controlada. La evidencia encontrada a la fecha (febrero 2016) no apoya la hipótesis que añadir lapatinib a capecitabina ofrezca un beneficio mayor a capecitabina sola. Así, la evidencia disponible al momento no justifica el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo en pacientes con metástasis cerebral controlada, refractarios a trastuzumab; pues ya se cuenta con un tratamiento (i.e., capecitabina) utilizado para el tratamiento de dichos pacientes y el cual se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, refractarios a tratamiento de primera línea con Trastuzumab en pacientes con metástasis cerebral controlada.

Seguridad y eficacia del uso consecutivo de afatinib y erlotinib en el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas (nsclc) en pacientes con mutacion en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EFGR), que hayan respondido previamente al tratamiento con uno de ellos / Safety and efficacy of consecutive use of afatinib and erlotinib in the first-line treatment of non-small cell lung cancer (nsclc) in patients with mutation in the epidermal growth factor receptor gene (egfr) who have previously responded to treatmen

En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 002-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2015, luego de concluir que no existían diferencias en relación a la eficacia y seguridad entre afatinib y erlotinib, se decide aprobar el uso de erlotinib por tener un menor costo en el mercado. A partir de la aprobación del uso de erlotinib, surge una nueva pregunta a resolver con respecto a los pacientes que ya se encontraban en tratamiento con afatinib extra institucionalmente. De hecho, existen situaciones como ésta en las que se plantea el cambio de un TKI a otro, aún en condiciones en las que se ha logrado buena evolución clínica y en ausencia de efectos adversos serios al TKI de inicio, por razones más bien extramédicas (como también pueden ser cambios en la disponibilidad del TKI y costos). Así, se plantea la pregunta si el intercambio entre TKIs en dichas condiciones mantiene la respuesta lograda con el primer TKI. \tEs por ello que el presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso consecutivo, de dos TKIs distintos (i.e afatinib y erlotinib) para el tratamiento de primera línea de NSCLC avanzando (estadio 111E3) o metastásico (estadio IV) en pacientes con mutaciones en el gen EGFR, que hayan obtenido respuesta completa sin toxicidad inaceptable previamente al tratamiento con un TKI. En la presente evaluación sobre el uso consecutivo de dos TKIs (i.e afatinib y erlotinib) no se ha encontrado evidencia directa que evalúe la eficacia y seguridad sostenida al intercambiar TKIs para el tratamiento de primera línea de NSCLC en pacientes con mutación en EGFR, en pacientes que han respondido a uno de dichos TKIs sin presentar toxicidad inaceptable. -\tTomando en consideración la evidencia expuesta en el dictamen N° 002-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2015 donde no se encontraron diferencias entre afatinib y erlotinib a nivel clínico con respecto a su eficacia y seguridad, es razonable esperar por analogía que ambos fármacos al ser similares pueden ser intercambiables con un bajo riesgo de que se modifique el curso clínico de la enfermedad logrado con el TKI inicial. La población de interés en la presente evaluación de tecnología son los pacientes que han presentado una respuesta excepcional al TKI utilizado (i.e., respuesta completa sin toxicidad importante). En estos casos, y considerando la ausencia de evidencia directa que demuestre que el intercambio de TKIs, en el contexto de no progresión, mantiene la seguridad y eficacia del TKI ya iniciado, el grado de incertidumbre escala a un mayor nivel de complejidad. Por lo tanto, se acude a la opinión de expertos. Así, en opinión de expertos se establece que ante la ausencia de evidencia directa que respalde el intercambio de TKIs y en los casos de pacientes que presentan una respuesta completa al tratamiento, lo mejor es intentar mantener la terapia con la que se ha logrado dicha respuesta y no correr el riesgo, aunque éste sea bajo, de que al cambiar de tratamiento de un TKI a otro, el curso de esta respuesta excepcional varíe. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, aprueba por el periodo de un año a partir de la fecha de publicación del presente Dictamen Preliminar, el uso de afatinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con mutación del gen EGFR, con enfermedad localmente avanzada o metastásica, que presentan respuesta completa sin toxicidad inaceptable con afatinib recibido extra institucionalmente (Anexo 01). Notar que todos aquellos pacientes nuevos con diagnóstico de NSCLC con mutación en el gen EGFR, y aquellos que no cumplen los criterios de respuesta completa al afatinib sin toxicidad inaceptable, deberán acogerse al Dictamen Preliminar N° 002-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2015. Los Comités Farmacoterapéuticos de las redes asistenciales deberán evaluar estos casos de manera exhaustiva, bajo responsabilidad, teniendo en cuenta que el presente Dictamen Preliminar no reemplaza al Dictamen Preliminar N° 002-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2015, dado que cada dictamen responde a una población diferente. Dado que la evidencia que respalda el intercambio de TKIs, es aún limitada, se establece que el efecto de dicho intercambio se evaluará con los datos de los pacientes que hayan recibido afatinib, bajo las condiciones del presente dictamen. Esta información será tomada en cuenta en la reevaluación de este medicamento al terminar la vigencia de este Dictamen Preliminar (un año a partir de la fecha de publicación).(AU)

TrkB gene therapy by adeno-associated virus enhances recovery after cervical spinal cord injury.

Unilateral cervical spinal cord hemisection at C2 (C2SH) interrupts descending bulbospinal inputs to phrenic motoneurons, paralyzing the diaphragm muscle. Recovery after C2SH is enhanced by brain derived neurotrophic factor (BDNF) signaling via the tropomyosin-related kinase subtype B (TrkB) receptor in phrenic motoneurons. The role for gene therapy using adeno-associated virus (AAV)-mediated delivery of TrkB to phrenic motoneurons is not known. The present study determined the therapeutic efficacy of intrapleural delivery of AAV7 encoding for full-length TrkB (AAV-TrkB) to phrenic motoneurons 3 days post-C2SH. Diaphragm EMG was recorded chronically in male rats (n=26) up to 21 days post-C2SH. Absent ipsilateral diaphragm EMG activity was verified 3 days post-C2SH. A greater proportion of animals displayed recovery of ipsilateral diaphragm EMG activity during eupnea by 14 and 21 days post-SH after AAV-TrkB (10/15) compared to AAV-GFP treatment (2/11; p=0.031). Diaphragm EMG amplitude increased over time post-C2SH (p<0.001), and by 14 days post-C2SH, AAV-TrkB treated animals displaying recovery achieved 48% of the pre-injury values compared to 27% in AAV-GFP treated animals. Phrenic motoneuron mRNA expression of glutamatergic AMPA and NMDA receptors revealed a significant, positive correlation (r(2)=0.82), with increased motoneuron NMDA expression evident in animals treated with AAV-TrkB and that displayed recovery after C2SH. Overall, gene therapy using intrapleural delivery of AAV-TrkB to phrenic motoneurons is sufficient to promote recovery of diaphragm activity, adding a novel potential intervention that can be administered after upper cervical spinal cord injury to improve impaired respiratory function.

Seguridad y eficacia de afatinib en comparación a quimioterapia estándar o erlotinib como tratamiento de primera línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas y mutación en el dominio del gen del receptor de crescimiento epidérmico (EFFR) / Safety and efficacy of afatinib compared to standard chemotherapy or erlotinib as first-line treatment in non-small cell lung cancer and mutation in the epidermal growth receptor (EFFR) gene domain

En la present evaluación de tecnología sanitaria se ha encontrado evidencia consistente que los inhibidores de tirosina quinasa-TKls, incluyendo aquellos que se encuentram en el mercado peruano con registro sanitario erlotinib y afatinib, son de mayor beneficio comparado con la quimioterapia basada en platinos en el tratamiento de cáncer de pulmón con enfermedad localmente avanzada o metaastásica con mutaciones en EGFR (incluyendo la delección del exón 19 y sustitución en el exón 21 L858R, entre otras), en pacientes que no han sido tratados previamente. El benefício de los TKls en el tratamiento de este tipo de cáncer está fundamentalmente basado en que como primera línea de tratamiento mejora la calidad de vida, la sobrevida libre de progression y el perfil de seguridad en comparación con la quimioterapia estándar. Sin embargo, no se ha podido demostrar que los TKls mejoran la sobrevida global respecto a la quimioterapia basada en platino. Al no existir ensayos clínicos que comparecen en forma directa afatinib con erlotinib, que son las alternativas existentes en el mercado peruano, la comunidad científica internacional ha realizado network meta-análisis para compararlos indirectamente y así tener alguna evidencia que pueda permitir hacer recomendaciones específicas para el uso de cualquiera de estas alternativas. Los análises de los cuatro network meta-análisis evaluados no encuentram diferencias en sobrevida global, sobrevida livre de progressión, ni en el perfil de seguridad entre afatinib y erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EGFR. Estos hallazgos, provenientes de ensayos clínicos individuales y revisiones sistemáticas con meta-análisis, y network meta-análisis, son el sustento por los que las guías de práctica clinica internacionales recomiendan los TKls como primera línea de tratmiento, sin hacer recomendaciones específicas que favorezcan de los TKls sobre otros. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de erlotinib (tabela 150mg) para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EGFR como primera línea. Al momento no se aprueba el uso del afatinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EFFR como primera línea por razones de costo del tratamiento, pudiéndose reconsiderar esta decisión si las condiciones de costo cambian de tal manera que afatinib compita con erlotinib en el mercado peruano, o aparezca nueva información proveniente de estudios clínicos de calidad metodológica que evidencie diferencias clínicas entre afatinib y erlotinib.

Seguridad y eficacia de afatinib en comparación a quimioterapia estándar o erlotinib como tratamiento de primera línea en cácner de pulmón de células no pequeñas y mutación en el dominio del gen receptor de crecimiento / Safety and efficacy of afatinib compared to standard chemotherapy or erlotinib as first-line treatment in non-small cell lung cancers and mutation in the domain of the growth receptor gene

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del medicamento afatinib respecto a su uso en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), con mutación en el domínio de tirosina quinasa del recpetor del factor de creciiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) que no hayan recibido tratamiento previo. Aspectos Generales: El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad en los Estados unidos y en el mundo, y ocupa la séptima posición entre los tipos de cáncer más prevalentes en el Perú. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa el 85% de todos los casos de cáncer de pulmón. Dentro del NSCLC existen tres subtipos principales, los cuales se diferencian según sus características anatomo-patológicas. (i.e., carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes) lo cual tiene importantes implicancias terapéuticas. Tenología Sanitaria de Interés: Afatinib es un fármaco inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación. Éste se une de forma irreversible al dmínio de tirosina quinasa del receptor del facto de crecimiento epidérmico (EGFR) ErbB1 y otros miembros de la familia ErbB. A diferencia de otros inhibidores de la tirosina quinasa de primera generación (como el erlotinib, gefitinib, entre otros), los que se unen solo reversiblemente y a un número reducido de los receptores de dicha familia ErbB. Erlotinib está indicado para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) localmente avanzado o metastásico siempre y cuando el paciente tenga una mutación en el dominio de tirosina quinasa del gen EGFR y el paciente no haya sido tratando previamente con otro inhibidor de tirosina quinasa. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de afatinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en pacientes con mutaciones en el dominio de tirosina quinasa del EGFR, en las bases de datos de MEDLINE y TRIPDATAVASE. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicalrials.gov, para poder identificar ensayos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Guidline of Clearinghouyse y The National Comprehensive Cancer Network (NCCN). RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de afatinib como tratamiento para cáncer de pulmón, NSCLC avanzado (IIIB) o metastásico (IV) como tratamiento de primera línea en pacientes con mutaciones en el gen EGFR en comparación con quimioterapia estándar a base de platino o erlotinib. Se presenta la evidencia disponible en guías de práctica clínica, Evaluación de tecnologías sanitarias, network meta-análisis y ensayos clínicos. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se ha encontrado evidencia consistente que los inhibidores de tirosina quinasa-TKls, uncluyendo aquellos que se encuentran en el mercado peruano con registro sanitario, como erlotinib y afatinib, son de mayor beneficio comparado con la quimioterapia basada en platinos en el tratamiento de cáncer de pulmón con enfermedad localmente avanzada o metastásica con mutaciones en EGFR (incluyendo la delección del exón 19 y sustitución en el exón 21 L858R, entre otras), en pacientes que no han sido tratados previamente. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de erlotinib (tableta 150mg) para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EGFR como primera línea. Al momento no se aprueba el uso del afatinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas con mutaciones en el gen EGFR como primera línea por razones de costo del tratamiento, pudiéndose reconsiderar esta decisión si las condiciones de costo cambian de tal manera que afatinib compita con erlotinib en el mercado peruano, o aparezca nueva información proveniente de estudios clínicos de calidad metodológica que evidencie diferencias clínicas entre afatinib y erlotinib.

Long-term follow-up of MCL patients treated with single-agent ibrutinib: updated safety and efficacy results.

Ibrutinib, an oral inhibitor of Bruton tyrosine kinase, is approved for patients with mantle cell lymphoma (MCL) who have received one prior therapy. We report the updated safety and efficacy results from the multicenter, open-label phase 2 registration trial of ibrutinib (median 26.7-month follow-up). Patients (N = 111) received oral ibrutinib 560 mg once daily, and those with stable disease or better could enter a long-term extension study. The primary end point was overall response rate (ORR). The median patient age was 68 years (range, 40-84), with a median of 3 prior therapies (range, 1-5). The median treatment duration was 8.3 months; 46% of patients were treated for >12 months, and 22% were treated for ≥2 years. The ORR was 67% (23% complete response), with a median duration of response of 17.5 months. The 24-month progression-free survival and overall survival rates were 31% (95% confidence interval [CI], 22.3-40.4) and 47% (95% CI, 37.1-56.9), respectively. The most common adverse events (AEs) in >30% of patients included diarrhea (54%), fatigue (50%), nausea (33%), and dyspnea (32%). The most frequent grade ≥3 infections included pneumonia (8%), urinary tract infection (4%), and cellulitis (3%). Grade ≥3 bleeding events in ≥2% of patients were hematuria (2%) and subdural hematoma (2%). Common all-grade hematologic AEs were thrombocytopenia (22%), neutropenia (19%), and anemia (18%). The prevalence of infection, diarrhea, and bleeding was highest for the first 6 months of therapy and less thereafter. With longer follow-up, ibrutinib continues to demonstrate durable responses and favorable safety in relapsed/refractory MCL. The trial is registered to www.ClinicalTrials.gov as #NCT01236391.

Seguimiento del estado nutricional y calidad de vida de pacientes que inician tratamiento con inhibidores tirosin kinasa / Nutritional assessment and quality of life of oncology outpatientes initiating treatment with tyrosine-dinase inhibitors

Introducción y objetivo: El consumo de antineoplásicos orales y concretamente de inhibidores tirosin kinasa (ITK) se ha incrementado en los últimos años. Son terapias mejor toleradas y, sin embargo, las alteraciones nutricionales relativas a su uso clínico diario y crónico están aún en estudio. El presente estudio valora la repercusión de los ITK sobre la ingesta, estado nutricional y micronutrientes y valora la calidad de vida de estos pacientes. Métodos: Se realizó un estudio prospectivo y longitudinal en el que se incluyeron aquellos pacientes adultos que iniciaron tratamiento con algún ITK de julio 2012 a junio 2013 con un periodo de seguimiento de 6 meses. Se recogieron variables demográficas, farmacoterapéuticas, nutricionales, bioquímicas y el cuestionario EORTC-QLQ30 al inicio, primer, tercer y sexto mes de tratamiento. Resultados: Se incluyeron 31 pacientes. El porcentaje de pérdida de peso al inicio del tratamiento se relacionó estadísticamente con la clasificación de la Valoración Subjetiva Global-generada por el paciente. Tras un mes de tratamiento descendió el apetito, las calorías consumidas y un 62,1% de los pacientes perdió peso, 55,5% al tercer mes y 70,6% al sexto mes. Entre un 6-17% de los pacientes sufría algún grado de desnutrición durante el seguimiento y se detectó una disminución de los niveles plasmáticos de calcio, fosfato y magnesio. En el EORTC QLQ-30, la escala emocional fue la peor puntuada y los síntomas más comunes al inicio de tratamiento fueron la fatiga y pérdida de apetito, aumentando progresivamente las náuseas, vómitos y la diarrea. Discusión: Los pacientes tratados con ITK no presentaron una desnutrición importante. A la vista de los resultados es importante valorar la pérdida de peso al inicio de tratamiento, monitorizar los niveles de calcio y el fosfato durante el tratamiento, aconsejar y prevenir al paciente sobre los efectos gastrointestinales (náuhistoseas, vómitos y diarrea) y reforzar emocionalmente al paciente (AU)

Background and objective: The consumption of oral antineoplastics -and more particularly of tyrosine-kinase inhibitors (TKI)- has increased in recent years. These therapies show a better tolerance but still, the nutritional alterations related to their daily and chronic clinical use are under investigation. This study assesses the effects of TKI on the intake, nutritional status and micronutrients as well as the patients quality of life. Methods: A prospective longitudinal study was conducted including adult patients having started some TKI treatment from July 2012 to June 2013, and a 6 month follow-up period was established. Demographic pharmacotherapeutic, nutritional and biochemical variables were collected and also a EORTC-QLQ30 questionnaire at baseline, first, third and sixth month of treatment. Results: 31 patients were included in the study. The percentage of weight loss at treatment baseline was statistically matched to the results on the patient-generated Global Subjective Assessment. Appetite decreased after one month of treatment, and so did the calorie consumption; 62.1% of the patients lost weight, 55.5% on the third month and 70.6% on the sixth month. 6-17% of the patients suffered from malnutrition to some degree during the follow-up period and a decrease of calcium, phosphate and magnesium plasma levels was detected. The emotional scale was the one with a lowest score in EORTC QLQ-30, and fatigue and lack of appetite were the most common symptoms at treatment baseline, progressively increasing those of nausea, vomits and diarrhea. Discussion: Patients treated with TKI did not show relevant malnutrition. Considering the results, it is important to take into account weight loss at treatment baseline; it is also important to control calcium and phosphate levels during treatment, to advise and counsel the patient on the GI effects (nausea, vomits and diarrhea) and emotionally reinforce the patient (AU)